Diagnostisk Poliklinikk fra 1. november

Nå skjer det ting!

Marie Hoff, Liv Øynæs Andersen, Lena Lande Wekre og Svend Rand-Hendriksen fra TRS har skrevet en rapport som legeforeningen distribuerer. Tema: Utredning og diagnosikk av Ehlers-Danlos Syndrom og HMS.

Innledningsvis deler de pasientgruppen opp i hele fire deler;
HMS
BJHS
EDS
Hypermobil EDS
og beskriver kort hvilke genetiske funn som ligger til grunn for noen av disse.

Hvordan skal man klare å skille det ene fra det andre? De skisserer følgende metoder:

• Benytte Villefranche og Brightons metoder og beskrive alle funn nøye, også hvordan undersøkelsene ble gjort (f.eks om armen var strukket eller bøyd mens man trakk i huden)
• Forsøke å definere undergrupper
• Lete etter store familier med 10-12 med hypermobilitetsproblematikk og store familier med 10-12 uten, for å benytte disse til hel-genom forskning for å forsøke å kartlegge ansvarlig gen

Hvor skal man gjøre dette?

Helsedirektoratet har finansiert et 3-årig prosjekt kalt Diagnostisk poliklinikk for generalisert hypermobilitet. Dette starter opp 1. november 2010. Poliklinikken er ved Oslo Universitetssykehus, Avdeling for Fysikalsk Medisin og Rehabilitering og de skal samarbeide med TRS og Avdeling for Medisinsk Genetikk ved Oslo Unvitersitetssykehus.

Hva er hensikten med dette prosjektet?

Det nevnes to ting:

• Man ønsker å sikre identifisering og utredning av pasienter
• Man ønsker å bedre kunnskapen om Hypermobilitetssyndrom

Hvordan kommer man dit?

Pasienter tilknyttet Helse Sør-Øst kan få henvisning fra sin primærlege, mens pasienter fra andre deler av landet først må henvises til en spesialist og deretter videre ved behov. Som tidligere skal pasienter der man mistenker Vaskulær EDS eller andre alvorlige lidelser henvises direkte til genetiker eller TRS.

Behov for nye kriterier

Foredrag av overlege Lars Remvig, Rigshospitalet i Danmark: Behov for nye kriterier vedrørende hypermobilitet

Hvorfor er det viktig å få kartlagt hypermobile pasienter? Remvig mener at man med mer ensrettede grupper av pasienter gjør det enklere å tilrettelegge for riktig behandling av hver gruppe, og det blir også enklere å stille prognoser for hver gruppe.

Hva er egentlig et syndrom? Et syndrom er en sykdom karakterisert av en type symptomer og funn.

Litt historikk

Tidligere fokuserte man i hovedsak på ledd ved kliniske funn:

• Rotes-Querol, 1957, så på albu, kne og ankel
• Carter & Wilkinson, 1964
• Beighton, 1969. Baserte seg på Carter & Wilkinsons metode siden denne var enkle å gjennomføre og gav ja/nei-svar. Ble til det 9-test-systemet som brukes i dag.
• Villefranche, 1998
• Brighton 1999. Inkluderer familiehistorie i vurderingen av pasienten.

Remvig mener, som Dr. Byers og Dr. Tinkle at det er flere svakheter ved metodene:

Det foreligger ingen informasjon om hvordan testene skal gjennomføres;

-         Skal hånden peke opp eller ned når man måler, skal armen være strukket eller rett?

-         Skal pasienten ligge, sitte eller stå når man tester og hvilke teknikker skal benyttes under testene?

-         Hvilken grad skal vinkelen på kneet eller lillefingeren være?

-         Skal man ta hensyn til forskjell på alder, kjønn eller etnisitet?

-         Vedrørende hovedkriterier og bikriterier; hvor viktig er det med ett, to eller tre?

-         Hva er normalt??

I nyere forskning har det blitt nevnt at målet på strekkbarhet på hud på armen er 2,9 cm ved en gitt vinkel, målt på den armen som ikke er dominant, men dette er ikke en erklært sannhet.

Når det gjelder strekkbarhet av huden på håndflaten, mener Dr. Remvig at denne egner seg dårlig siden huden her er utsatt for solskader.

Så sent som i 2008 ble ”sideflesket” på en pasient målt for å diagnostisere Klassisk EDS i England!

Remvig etterlyser konsensus!

Vi må ha pålitelige svar for å stille en  pålitelig diagnose, sier Remvig. To leger skal kunne stille samme diagnose på pasienten, eller samme lege skal kunne stille samme diagnose igjen etter noen måneder.

Hvilke kliniske tegn skal man se etter og hvilke metoder skal benyttes? Hva er vanlig? Hva skal regnes som hoved- og bikriterier? Kan man bli enige?

Nå i september kjøres det i gang et Delphi-studie som inkluderer leger/spesialister som i dag kan diagnostisere Ehlers-Danlos Syndrom. Alle mottar et spørreskjema, med en lang rekke spørsmål som f.eks ”Hvor viktig er tommelvinkel?” Svaralternativene går fra 0-10. Deretter kommer oppfølgingsspørsmål som ”Hvordan måler du dette?” Her er det 3 svaralternativer.

Med disse svarene kan man se om det er konsensus og på hvilke områder det spriker med tanke på vektlegging eller metodebruk. Ved å gjennomføre slike studier vil man tilslutt kunne bli enige internasjonalt om diagnosekriterier, avsluttet en positiv Remvig.

Fortsatt langt igjen

Nordisk konferanse om EDS
3. –4.september ble den 4. Nordiske konferansen om Ehlers-Danlos Syndrom (EDS) arrangert i København. Arrangøren, den danske EDS-foreningen hadde hentet inn fagfolk fra Norden, England, Tyskland og USA og vi fikk ta del i 10 faglige opplegg i tillegg til at en pasient fortale sin historie som EDS’er.

”Å dele kunnskap” sto i fokus under årets konferanse. Første gjest var professor, MD Peter Byers fra University of Washington i Seattle i USA. Han snakket om EDS og genetikk.

Les mer om ham og forskerteamet i dette innlegget.

Ved University og Washington har de forsket på EDS i 30 år. De har forsøkt å finne frem til hvilke gener som er involvert og hva det er som går galt.
Hvordan kan det at en liten byggestein er skadet, gi de store utslagene som mange EDS-pasienter har? I kroppen er det 6 billioner små byggeklosser, altså 6 000 000 000 stykker. At en mutasjon i én av disse kan gi store utslag, fascinerer og overrasker forskerne.

Andre spørsmål de stiller er:
- Hva kan man gjøre for å forebygge eller behandle EDS?
- Hvordan skille de forskjellige undergruppene av EDS fra hverandre?

Litt arvelære:
Kroppen inneholder 2 kopier/sett av hvert gen, hvor et er arvet fra far og et fra mor. Mutasjoner kan påvirke ett eller begge av disse kopiene. Hvis en av foreldrene har syndromet, er det ved fødsel 50 % sjanse for at barnet også får det (dominant nedarvet). ’Chance has no memory’, sier Byers. Det vil si at selv om det første barnet fikk syndromet, er det fortsatt 50 % sjanse for at barn nr 2,3 osv kan få det. Derfor kan noen oppleve å bare få friske barn, andre bare syke, andre igjen noen syke og noen friske.
Hvis begge foreldrene har mutasjonen, er risikoen for å få syke barn nede i 25 % (recessivt nedarvet).
Mutasjonen kan oppstå spontant i et gen hos en ellers frisk familie, for deretter å nedarves i videre generasjoner. Jo mildere sykdommen er, jo flere generasjoner lever med den, jo mer alvorlig sykdom, jo raskere dør mutasjonen ut.
Professor Byers og hans team har etter hvert funnet frem til alle genene tilknyttet EDS, bortsett fra hypermobil type. Per i dag koster det 1000 dollar om man sender en prøve til USA. Testen gjøres også i Danmark og man får svar etter ca 2 uker.

Klassifisering
Professor Byers mener vi må sette oss ned å se på klassifiseringen av undergruppene av EDS på nytt. Tidligere delte man EDS-pasienter inn i 11 grupper, hvor en av dem var Hypermobilitetssyndrom. I 1998 bestemte en gruppe genetikere seg for å forenkle og rydde opp i denne oversikten og endte opp med en ny inndeling, der EDS ble delt inn i 6 undergrupper. Denne inndelingen har senere blitt kalt Villefrance-klassifikasjonen og er den inndelingen de aller fleste benytter i dag.
Se oversikt og figurer hos blant andre Tidsskriftet, EDNF og Landstinget.

Byers gikk gjennom hver av undergruppene, med de hoved- og bikriterier som hører med ifølge Villefrance. Dette er noen av hans kommentarer:

Klassisk EDS, Type I
Det er svært få registrert i USA og England av denne typen, flere i Skandinavia. Han tror et mulig svar på dette kan være at vi er flinkere her til å registrerer pasienter. Han mener samtidig at denne typen er overdiagnostisert, siden svært få faktisk har sett noen med denne typen og dermed ikke helt vet hva de skal gå ut fra når de diagnostiserer. Hva er egentlig ’veldig bløt og myk hud’? Han mener det nok finnes flere med Type I enn med Type IV, men at de er færre enn f.eks Marfans og OI.

Det er genet COL5A1 som er mutert i Type I EDS, et Type 5 kollagen. Vi har flere typer kollagener i kroppen. Type 5 kollagener utgjør fundamentet, som konstruksjonsvirket eller grunnmuren i et hus. Han kaller den ’the basic underlining structure’.
Han antar 1 av 50 000 har denne type mutasjon. Hos noen av disse er det påvist utvidet aorta, men det er ikke funnet noen klare tegn på at dette er vanlig for denne mutasjonen.

Klassisk EDS, Type II: Tenascin X Deficiency
Har også en elastisk hud, men den kjennes nesten “løs”, som på en slange. Disse får også lett blåmerker, men ingen atrofiske arr. Han tror denne er svært sjelden.

Hypermobil type, Type III
Dette er en sjelden type, til tross for hyppighet av hypermobilitet. Svært vanskelig å skille fra generell hypermobilitet og Familiært Hypermobilitetssyndrom, særlig siden det muterte genet ikke er funnet.

Vaskulær type, Type IV
Han liker ikke navnet ’Vaskulær’, siden dette ”ekskluderer” andre symptomer, som også er viktige, som f.eks klumpfot.
Forskning viser at gjennomsnittlig levealder for denne gruppen er ca 50 år. Hovedårsak er at blodårer ryker, at organer revner, eller at de ikke klarer å stoppe blødninger under operasjoner.
Mutasjonen mest fremtredende i hule fibre og glatte muskelfibre, som i blodårer og livmor og ligger i genet COL3A1.

Forskerteamet har sett på flere familier med Type IV og har funnet store forskjeller i hver enkelt familie de har testet. Dette gjør det svært omfattende og krevende å finne et system. I samme familie kan det være tilfeller med samme mutasjon, hvor noen likevel ikke er syke. Hvorfor og hvordan dette kan skje vet han ikke.

Kyphoscoliotisk type, Type VI
Skyldes mutasjon i genet PLOD1, som påvirker enzymer i selve kollagen-kjeden. Forskning har vist at store doser C-vitamin har hatt effekt på denne pasientgruppen.

Arthrochalasisk type, Type VII a og b
Dette er en svært ”lealaus”pasientgruppe med mutasjon i kollagen.genene COL1A1 og COL1A2. Gruppe b er i tillegg svært ”porøse”.

I tillegg finnes det andre, svært sjeldne typer.

Veien videre
Byers mener altså at disse undergruppene må vurderes på nytt. Han opererer selv med +/- 9 kategorier.
Hvordan skal vi få til dette? Han mener man må finne en gruppe med helt identiske symptomer og foreta kliniske og genetiske tester på denne gruppen. Allerede der får man store utfordringer, siden alle er så forskjellige. Men om man får til det, kan vi kanskje få svar på hvorfor det finnes så mange variasjoner, selv innenfor samme familie? Kan det være den friske kopien av det muterte genet som påvirker utfallet? ’Vi nærmer oss’, sier han, men det er langt igjen. I dag har vi teknologien, vi kan se hele genspekteret. Vi nærmer oss en revolusjon! avsluttet Peter Byers i København.

Diagnostisering

Diagnostisering av Ehlers Danlos Syndrom (EDS) er en utfordrende oppgave.

Først litt historikk:
Opp gjennom årene har EDS blitt klassifisert på flere måter, de nyeste metodene er;
1960 - inndeling i 3 typer; klassisk, varikøs og vaskulær
1988 - Berlin-nosologien; inndeling i hele 11 undergrupper
1998 - Villefranche-nosologien; 6 hovedtyper
Denne seneste metoden blir benyttet i dag, men blir kritisert for flere svakheter, som at noen av manifestasjonene kunne vært definert mer presist og at mangelen på objektive mål gjør diagnostiseringen vanskeligere.

Hypermobilitet

Når et ledd kan beveges utover det som regnes som normalt, blir det kalt overbevegelig eller hypermobilt. Har en person flere overbevegelige ledd, omtales dette som hypermobilitet.
Rent generelt er de diagnostiske kriteriene rundt hypermobilitet svært like. Undersøkelser tyder på at 4-40% av befolkningen er hypermobile, uten at disse nødvendigvis har plager. Det store spriket i antall skyldes forskjellige målesystemer og ulike krav til antall overbevegelige ledd hos pasienten.
Hypermobiletet som gir kliniske plager, er etablert i faglitteraturen som hypermobilitetssyndrom, også kalt familiær hypermobilitet eller benign joint hypermobility syndrom (BJHS).
I henhold til Villefranche-nosologien kan man ikke skille dette syndromet fra hypermobilitetstypen av EDS, siden kriteriene for sistnevnte kan oppfylles uten andre manifestasjoner enn hypermobilitet. Uten mer spesifikke kriterierkan EDS lett forveksles med andre, hyppig forekommende lidelser i muskel- og skjelettsystemet.

Om diagnostiseringen

Det å skulle stille en EDS-diagnose er komplisert. En av årsakene er at flere funn også finnes hos pasienter med blant andre BJHS og Marfans syndrom. Når man også må ta hensyn til at symptomer kan variere i styrke og alvorlighetsgrad selv innad i hver undergruppe, at de 6 undergruppene overlapper hverandre og at alder og kjønn spiller inn, blir arbeidet med en eksakt og korrekt diagnose svært vanskelig.

Det er viktig å oppta og sammenfatte en utfyllende sykehistorie i forhold til familie, samt å undersøke familie og slektninger med liknende symptomer for å få fram arvelighet, og for å komme nærmere en diagnose.

Biokjemiske undersøkelser finnes for enkelte undergrupper der det er kjent hvilken fiber det er feil i. Disse er ressurskrevende og utføres ikke i Norge, men kan bestilles ved enkelte utenlandske laboratorier.

DNA-analyser kan utføres for noen undergrupper der genet er kjent. I familier der flere har sykdommen, kan man i noen tilfeller foreta koblingsanalyser. Det er en genetisk undersøkelse der man forsøker å lokalisere hvor det sykdomsfremkallende genet sitter.

Noen studier med elektronmikroskopiske undersøkelser har vist forandringer i bindevevsfibrene, men kan ikke skille de ulike bindevevssykdommene fra hverandre.

Hvem diagnostriserer?

Diagnostisering av EDS har i Norge vært ivaretatt av enkeltpersoner med spesiell interesse for diagnosen og liknende tilstander.
Diagnostisering og medisinsk oppfølging av denne type tilstander krever samarbeid mellom en rekke ulike spesialister som reumatolog, hudlege, barnelege, genetiker, fysikalsk medisin og rehabilitering, hjerte-/karlege, kirurger, øyelege og nevrolog.

Nordisk samarbeidsprosjekt om diagnostisering

En entydig diagnose er basis for oppfølging, habilitering og genetisk veiledning for pasienten.
I oktober 2007 ble det i regi av TRS nedsatt et råd av nordiske fagpersoner, som ønsket å diskutere problemstillinger som diagnostisering av EDS konta BJHS, hvem som skal kunne diagnostisere og hvordan man skal følge opp pasienter med bindevevsproblematikk. Prosjektet er ennå ikke avsluttet.

Typer EDS

Det finnes flere typer EDS, med hver sine sett hovedkriterier og bikriterier, men flere av disse er overlappende for hele pasientgruppen.
Følgende klassifiseringsmetode kalles Villefranche-nosoligien og har blitt benyttet siden 1998:

Klassisk type (tidligere type I og II)

Hovedkriterier:
Overstrekkbar hud, brede atrofiske arr, generalisert hypermobilitet.

Bikriterier:
Bløt, fløyelsaktig hud, molluscoide pseudotumores, spherioder, komplikasjoner av hypermobile ledd, hypotone muskler, blåmerker, økt tendens til brokk - også etter operasjoner, og dårlig sårtilheling. Slektninger med samme tilstand støtter diagnosen.

Hypermobil type (tidligere type III)

Hovedkriterier:
Generalisert hypermobilitet, overstrekkbar og/eller bløt, fløyelsaktig hud.

Bikriterier:
Gjentatte lukasjoner av ledd, kroniske smerter i ledd og/eller muskler. Slektninger med samme tilstand støtter diagnosen.

Vaskulær type (tidligere type IV)

Hovedkriterier:
Skjørhet eller ruptur av hule organer, arterier/tarmer/livmor, får svært lett sår og blåmerker, karakteristiske ansiktstrekk.


Bikriterier:
Hypermobilitet i små ledd, sene-/muskelrupturer, klumpfot, tidlig utvikling av åreknuter, akrogeri, pneumothorax. Slektninger med samme tilstand og plutselig død hos nær slektning støtter diagnosen.

Om Ehlers-Danlos Syndrom (EDS)

Ehlers-Danlos Syndrom er en gruppe av arvelige bindevevssykdommer.
EDS er først og fremst karakterisert ved forandringer i hud, overbevegelige ledd og skjørere vev. I tillegg kan det være ulik grad av påvirkning på andre organer. Forandringene finnes i forskjellige kombinasjoner og i varierende grad.

Tidligere ble Ehlers-Danlos syndrom delt inn i 11 undergrupper. I 1998 ble det publisert en artikkel som presenterte en ny inndeling av undergrupper av EDS, kalt 'Villefranche klassifikasjonen'. Denne hadde til hensikt å forenkle og bedre diagnostiseringen både i forhold til kliniske og mer forskningsmessige aspekter. 

Klassifikasjonen beskriver og sorterer en rekke diagnostiske kriterier. De skal bidra til å avgrense EDS fra andre sykdommer og tilstander, samt dele opp syndromet i hensiktsmessige undergrupper. 

Per i dag er det denne klassifikasjonen som benyttes internasjonalt.
EDS deles her inn i 6 undergrupper. Innen hver gruppe er det definert hovedkriterier og bikriterier. I henhold til Villefranche klassifikasjonen skal ett eller flere hovedkriterier være tilstede for at diagnosen skal kunne bli stilt. Bikriteriene er ikke tilstrekelige alene til å stille diagnosen, men er med på å underbygge diagnosen ved samtidig forekomst av hovedkriterier.

Flere bilder finner du hos Dermis og Dermatlas.